Что такое гликогеновые болезни?

Множественная сульфатазная недостаточность

Множественная сульфатазная недостаточность — очень редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления. Болезнь развивается в результате недостаточности формилглицинсинтезирующего фермента, активирующего некоторые сульфатазы, среди которых три изофермента арилсульфатазы A, B, C и другие сульфатазы. Клиническая картина заболевания напоминает позднюю инфантильную форму метахроматической лейкодистрофии и мукополисахаридоза.

Что такое мукополисахаридоз?

Мукополисахаридозы (сокр. МПС) — это группа наследственных метаболических заболеваний, вызванных отсутствием или неисправностью определенных ферментов, необходимых организму для расщепления молекул, называемых гликозаминогликанами, — длинных цепочек сахаров (углеводов) в каждой из наших клеток. Эти клетки помогают строить кости, хрящи, сухожилия, роговицу, кожу и соединительную ткань. Гликозаминогликаны (ранее называемые мукополисахаридами) также содержатся в жидкости, которая смазывает суставы.

Больные мукополисахаридозом либо не вырабатывают достаточно одного из 11 ферментов, необходимых для расщепления этих сахарных цепей на белки и более простые молекулы, либо производят ферменты, которые не работают должным образом. Со временем эти гликозаминогликаны накапливаются в клетках крови, головном и спинном мозге, а также в соединительных тканях. Результатом является необратимое прогрессирующее повреждение клеток, которое влияет на внешний вид человека, физические способности, функционирование органов и систем и, в большинстве случаев, на умственное развитие. Симптомы могут быть похожими или различаться для разных типов расстройства.

Мукополисахаридозы классифицируются в рамках более широкой группы заболеваний, называемых лизосомными болезнями накопления. Это заболевания, при которых большое количество молекул, которые обычно распадаются на более мелкие части во внутриклеточных компартментах, называемых лизосомами, накапливаются в вредных количествах в клетках и тканях организма, особенно в лизосомах. Основная функция лизосом — переваривать нефункциональные клетки и другие материалы (включая бактерии и клеточный мусор).

Другой лизосомной болезнью накопления, которую часто путают с мукополисахаридозом, является муколипидоз. При этом заболевании в дополнение к более мелким углеводам, называемым сахарами, накапливается чрезмерное количество жировых веществ, известных как липиды (еще один основной компонент живых клеток). Больные муколипидозом могут иметь общие клинические особенности, связанные с мукополисахаридозами (определенные черты лица, аномалии костной структуры и повреждение головного мозга), однако эти болезни разные.

Определение, классификация, группы риска и принципы диагностики

Амилоидоз – группа заболеваний, отличительным признаком которых является отложение в тканях и органах фибриллярного гликопротеида амилоида. Специфическое свойство амилоида, отличающее его от других фибриллярных белков стромы, – способность к двойному лучепреломлению, что проявляется свечением в поляризованном свете предварительно окрашенных конгокрасным препаратов амилоида с изменением красного цвета конгофильных амилоидных отложений на яблочно-зеленый (дихроизм).

В основе амилоидогенеза лежит синтез большого количества нестабильных белковпредшественников, которые агрегируются с образованием амилоидной фибриллы. Клю чевое значение имеет амилоидогенность основного белка-предшественника амилоида, специфичного для каждой формы амилоидоза (в настоящее время известно более 30 таких белков), обозначение которого положено в основу современной классификации заболевания (ВОЗ, 2016 г.). Названия типов амилоида включают в себя букву А, означающую “амилоид», и обозначение конкретного фибриллярного белка амилоида – А (амилоидный А-протеин), L (легкие цепи иммуноглобулинов), TTR (транстиретин), β2М (β2-микроглобулин), В (В-протеин), IAPP (островковый амилоидный полипептид). Используют также производные наименования – иммуноглобулиновый амилоидоз (AL), транстиретиновый (ATTR) и др. (табл. 1) [1-3]. Следует отметить, что Международная классификация болезней (МКБ) 10-го пересмотра базируется на клиническом принципе, не учитывает особенности патогенеза различных форм амилоидоза и не позволяет обосновать адекватное лечение.

ТАБЛИЦА 1. Современная классификация амилоидоза (ВОЗ)

Белок амилоида	Белок-Белок-предшественник	Клиническая форма амилоидоза
АА	SSA-белок	Вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, в том числе периодической болезни и синдроме Макла-Уэллса
AL	λ, κ-легкие цепи иммуноглобулинов	Амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях – идиопатический, при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема
ATTR	Транстиретин	Семейные формы полиневропатического, кардиопатического и др. амилоидоза, системный старческий амилоидоз
Аβ2М	β2-микроглобулин	Диализный амилоидоз
AGel	Гелсолин	Финская семейная амилоидная полиневропатия
AApoAI	Аполипопротеин А-I	Амилоидная полиневропатия (III тип по van Allen, 1956 г.)
AFib	Фибриноген	Амилоидная нефропатия
Aβ2	β-белок	Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом
APrPScr	Прионовый белок	Болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера
AANF	Предсердный натрийуретический фактор	Изолированный амилоидоз предсердий
AIAPP	Амилин	Изолированный амилоидоз в островках Лангерганса при сахарном диабете 2 типа, инсулиноме
ACal	Прокальцитонин	При медуллярном раке щитовидной железы
ACys	Цистатин С	Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Исландия)

АА-амилоидоз чаще всего развивается при ревматоидном артрите, серонегативных спондилоартропатиях, аутовоспалительных наследственных периодических лихорадках, в том числе периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадке), а также при хронических нагноениях, туберкулезе. АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника SAA (serum amyloid A) – острофазового белка, продуцируемого в значительных количествах в ответ на воспаление. По этой причине АА-амилоидоз называют также реактивным или вторичным.

Клинические формы AL-амилоидоза обусловлены единым этиологическим фактором – В-лимфоцитарной дискразией, характеризующейся формированием аномального клона плазматических или В-клеток в костном мозге, которые продуцируют аномальные иммуноглобулины, обладающие амилоидогенностью (легкие цепи моноклонального иммуноглобулина, чаще λ, реже κ-типа). При первичном AL-амилоидозе плазмоклеточная дискразия относительно более доброкачественная, в то время как при В-гемобластозах (множественной миеломе, болезни Вальденстрема и др.) она обладает признаками злокачественной опухоли. Аномальный амилоидогенный клон плазматических клеток может формироваться также из плазмоцитов, локализующихся вне костного мозга, что может привести к развитию локального амилоидоза. Наиболее распространенные локальные формы AL-амилоидоза – амилоидоз трахеи, бронхов и гортани, мочевого пузыря. Выявление плазмоклеточной дискразии необходимо для диагностики AL-амилоидоза, а также для оценки его риска и дифференциального диагноза.

ATTR-амилоидоз является необратимо прогрессирующим заболеванием с высокой степенью инвалидизации вследствие тяжелого поражения сердца, периферической и/или автономной полиневропатии. Пациенты обычно умирают в течение 10-12 лет от первых проявлений. Развитие ATTR-амилоидоза обусловлено мутациями в молекуле транстиретина или возрастным нарушением секреции тетрамеров транстиретина печенью. В обоих случаях происходит распад тетрамеров транстиретина до мономеров, обладающих выраженной конформационной нестабильностью.

Гликогенозы

Синдром гликогеноза возникает в результате дефекта фермента синтеза или мобилизации гликогена, что приводит к накоплению или изменению структуры гликогена в разных тканях, чаще в печени и мышцах. Следует отметить, что при гликогенозах количество гликогена не всегда изменено, изменения могут быть только в структуре его молекулы.

Всего известно 12 типов гликогенозов. По патогенетическому признаку гликогенозы делят:

• печеночные – 0, I, III, IV, VI, VIII, IX, Х, ХI типов,
• мышечные – V и VII типов,
• смешанные – II типа.

Печеночные гликогенозы

Самый частый гликогеноз I типа или болезнь фон Гирке (частота 1 : 50000-100000 новорожденных) обусловлен аутосомно-рецессивным дефектом глюкозо-6-фосфатазы. Из-за того, что этот фермент есть только в печени и почках, преимущественно страдают эти органы, и болезнь носит еще одно название – гепаторенальный гликогеноз. Даже у новорожденных детей наблюдаются гепатомегалия и нефромегалия, обусловленные накоплением гликогена не только в цитоплазме, но и в ядрах клеток. Кроме этого, активируется синтез липидов с возникновением стеатоза печени. Так как фермент необходим для дефосфорилирования глюкозо-6-фосфата с последующим выходом глюкозы в кровь, у больных отмечается гипогликемия и, как следствие, ацетонемия, метаболический ацидоз, ацетонурия.

Гликогеноз III типа или болезнь Форбса-Кори или лимит-декстриноз – это аутосомно-рецессивный дефект амило-α1,6-глюкозидазы, «деветвящего» фермента, гидролизующего α1,6-гликозидную связь. Болезнь имеет более доброкачественное течение, и частота ее составляет примерно 25% от всех гликогенозов. Для больных характерна гепатомегалия, умеренная задержка физического развития, в подростковом возрасте возможна небольшая миопатия.

При гликогенозе IV типа (болезнь Андерсена, 1% всех гликогенозов), связанного с дефектом ветвящего фермента, образуется гликоген с малым количеством ветвлений, что резко уменьшает скорость гликогенолиза.

Гликогеноз VI типа (болезнь Херса, 25% всех гликогенозов), связан с дефицитом печеночной фосфорилазы гликогена. При этом отсутствует мобилизация гликогена, развивается гепатомегалия и гипогликемия.

Мышечные гликогенозы

Для этой группы гликогенозов характерны изменения ферментов мышечной ткани. Это приводит к нарушению энергообеспечения мышц при физической нагрузке, к болям в мышцах, судорогам.

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля) – отсутствие мышечной фосфорилазы. При тяжелой мышечной нагрузке возникают судороги, миоглобинурия, хотя легкая работа не вызывает каких-либо проблем.

Схематичное расположение дефектных ферментов при различных гликогенозахСмешанные гликогенозы

Эти заболевания касаются и печени, и мышц, и других органов.

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе, 10% всех гликогенозов) – поражаются все гликогенсодержащие клетки из-за отсутствия лизосомальной (кислой) α-1,4-глюкозидазы, поэтому данная болезнь относится к лизосомным болезням накопления. Происходит накопление гликогена в лизосомах и в цитоплазме. Заболевание составляет почти 10% всех гликогенозов и является наиболее злокачественным. Больные при отсутствии лечения умирают в раннем возрасте из-за кардиомегалии и тяжелой сердечной недостаточности.

Симптомы Псевдогурлеровской полидистрофии (муколипидоза типа III):

Проявляется в возрасте 2-4 лет тугоподвижностью межфаланговых, локтевых, тазобедренных и коленных суставов, в связи с чем обычно предполагают ювенильный ревматоидный артрит. Однако симптомы воспаления отсутствуют. Рост замедляется в пубертатном периоде, возможны незначительная задержка психомоторного развития, психические расстройства. Отмечаются легкое огрубление черт лица, помутнение роговицы (в 7-8 лет), признаки множественного дизостоза на рентгенограммах, прогрессирующая деструкция тазобедренных суставов.

Признаки лактоацидоза

Молочный ацидоз формируется молниеносно, буквально за несколько часов. К первым признакам появления лактоацидоза относят:

• состояние апатии;
• боль за грудиной и в скелетных мышцах;
• дезориентация в пространстве;
• сухость слизистых оболочек и кожи;
• пожелтение глаз или кожного покрова;
• появление учащенного дыхания;
• появление сонливости и бессонницы.

Тяжелая форма лактоацидоза у больного проявляется сердечно-сосудистой недостаточностью. Такое нарушение провоцирует изменения сократительной способности миокарда (учащается число сердечных сокращений). Далее ухудшается общее состояние организма человека, появляются боли в области живота, тошнота, рвота, понос, отсутствие аппетита. После чего добавляются неврологические симптомы лактоацидоза:

• арефлексия (отсутствует один или несколько рефлексов);
• гиперкенезы (патологические непроизвольные движения одной или группы мышц);
• парезы (неполные параличи).

Перед наступлением гиперлактацидемической комы появляются симптомы метаболического ацидоза: у больного появляется глубокое и шумное дыхание (шумы отчетливо слышны на расстоянии), с помощью которого организм пытается удалить избыток молочной кислоты из организма, появляется ДВС — синдром (внутрисосудистое свертывание крови). Далее возникают симптомы коллапса: сначала развивается олигурия (уменьшение количества мочи), а после – анурия (нет мочеиспускания). Нередко отмечаются проявления геморрагического некроза пальцев конечностей.

Симптомы

Лактоацидоз может принять острую форму буквально за пару часов и не дать соответствующих симптомов.

• Апатия;
• Учащённое дыхание;
• Нарушение сна и его отсутствие;
• Сонливость;
• Боль в мышцах;
• Боль в области грудины.

На фоне острого ацидоза нарушается работа сердца, проявляется сердечно-сосудистая недостаточность.

В некоторых случаях, нарастание ацидоза сопровождается такими симптомами, как рвота и боль в животе, ухудшение самочувствия. Возможны неврологические симптомы: отсутствие рефлексов, парезы (неполные параличи), гиперкинезы (непроизвольные движения одной или группы мышц).

Потеря сознания может быть серьезным предвестником комы. Обмороку предшествует тяжёлое дыхание с характерным звуком. Но характерный запах ацетона(пахнет мочёными яблоками) отсутствует.

Затем резко снижается давление крови (коллапс), нарушается кровоснабжение внутренних органов. На фоне этого уменьшается количество мочи, выделяемой почками, а затем и вовсе прекращается. Впоследствии происходит внутрисосудистое свёртывание крови, что провоцирует развитие тромбозов и геморрагических некрозов пальцев конечностей. Кожа и слизистые оболочки могут быть сухими.

Противопоказания и побочные эффекты

К противопоказаниям производных сульфонилмочевины относят:

• СД 1 типа;
• дисфункция печени;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• дисфункция почек;
• кетоацидоз;
• оперативные вмешательства;
• гиперчувствительность к сульфаниламидам и к вспомогательным компонентам;
• непереносимость ПСМ;
• анемия;
• острые инфекционные процессы;
• возраст до 18 лет.

Не назначаются препараты при высоких показателях сахара натощак – более 14 ммоль/л. Также не применяются при суточной потребности в инсулине более чем 40 ЕД. Не рекомендуются пациентам с тяжелой формой СД 2 при наличии недостаточности β-клеток.

Молекула бигуанидов

Гликвидон может назначаться лицам с легкими нарушениями в работе почек. Его вывод осуществляется (около 95%) через кишечник. Применение ПСМ может сформировать резистентность. Для снижения подобных явлений их можно комбинировать с инсулином и бигуанидами.

Группа медикаментов обычно хорошо переносится. Среди негативных эффектов частым является гипогликемия, тяжелая гипогликемия наблюдается лишь в 5% случаев. Также на фоне терапии наблюдается набор веса. Это происходит благодаря секреции эндогенного инсулина.

Реже встречаются следующие побочные эффекты:

• диспептические расстройства;
• металлический привкус во рту;
• гипонатриемия;
• гемолитическая анемия;
• нарушение работы почек;
• аллергические реакции;
• нарушение работы печени;
• лейкопения и тромбоцитопения;
• холестатическая желтуха.

Профилактика

Профилактические мероприятия направлены на поддержание ремиссии. Профилактика муковисцидоза заключается в ряде мероприятий, которые необходимо выполнять. Основные методы:

• соблюдение жирной диеты, потому что энергетическое потребление калорий увеличивается по сравнению со сверстниками;
• регулярный прием прописанных препаратов (муколитиков, антибиотиков);
• дыхательная гимнастика (для отхождения мокроты);
• защита от возникновения бактериальной или вирусной инфекции;
• для детей до года, потребление специальных смесей;
• регулярный прием ферментов, для нормальной работы ЖКТ при приеме всей пищи;
• употребление большого количества жидкости;
• в летний период увеличение количества соли в пище.

Одним из наиболее эффективных методов профилактики является медико-генетическое консультирование перед зачатием ребенка. Сейчас возможно ЭКО, что дает большую возможность перед пересадкой эмбриона провести генетический анализ и выявить патологии, в том числе и муковисидоз. Профилактика и лечение во многом зависят от того на какой стадии заболевания больные обращаются за помощью. А в основном таким больным необходим тщательный уход, укрепление иммунитета, соблюдение гигиены. Это все позволит продлить жизнь в наиболее благоприятных условиях.